Newsletter Septembre 2026
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Chère lectrice, cher lecteur,
En cas de non-réponse au premier traitement antidépresseur dans le cadre d'un épisode dépressif, une prochaine étape envisageable (après exclusion d'autres causes telles qu'un diagnostic erroné, des comorbidités ou un taux sérique infrathérapeutique) consiste à associer un second antidépresseur (Hättenschwiler et al. 2025).
Associations d'antidépresseurs: bonnes pratiques et précautions
Quelles associations d'antidépresseurs sont pharmacologiquement et cliniquement pertinentes ?
Sur le plan théorique, les associations bénéfiques impliquent des mécanismes d'action complémentaires, ciblant par exemple différents systèmes de neurotransmission. À l'inverse, les associations agissant sur les mêmes systèmes ne devraient pas produire d'effets additifs. Ces hypothèses sont partiellement confirmées en pratique clinique et par les études :
Les associations ISRS/IRSN + mirtazapine améliorent la réponse thérapeutique (Rocha et al., 2012 ; Blier et al., 2009, 2010). Une méta-analyse de 2022, incluant 39 études (1977–2020, 6 751 patient·e·s), montre que les traitements combinés optimisent les résultats sans augmenter les effets indésirables (Henssler et al., 2022).
Ainsi, les associations de deux inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ne sont pas pertinentes sur le plan pharmacologique, car avec ces substances, les transporteurs de la sérotonine sont (presque) complètement occupés avec dosages en dessous du maximum. Le risque d’effets indésirables augmente toutefois de manière significative avec ces associations, en particulier celui de syndrome sérotoninergique (Mikkelsen et al., 2023).
Associations avec des antagonistes α2 et la trazodone
En revanche, les associations d’ISRS avec des antagonistes α2 comme la mirtazapine (et la miansérine) sont fréquemment prescrites et montrent des avantages clairs dans les méta-analyses (Henssler et al., 2022), tout comme les associations d’inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) avec la mirtazapine. Ces associations présentent la meilleure base de preuves.
Une base de preuves tout aussi solide existe pour l' association d’ISRS ou d’IRSN avec la trazodone (Henssler et al., 2022), qui exerce un effet antagoniste α2 et antagoniste direct sur les récepteurs 5-HT2A et 5-HT2B, ainsi qu’un effet agoniste partiel sur le récepteur 5-HT1A. Contrairement à l' association avec la mirtazapine, le risque de prise de poids est plus faible avec cette association, mais le risque de syndrome sérotoninergique est augmenté. Cependant, les taux d’arrêt dans les études n’étaient pas augmentés (Henssler et al., 2022). Cette association a montré une bonne efficacité, en particulier en cas d’insomnie.
Associations avec le bupropion
Sur le plan théorique, les associations d’ISRS avec le bupropion (un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline et de la dopamine, IRND) devraient également présenter un avantage en termes d’efficacité, car des mécanismes pharmacologiques différents et potentiellement additifs sont impliqués. Cependant, ni dans les études individuelles ni dans les méta-analyses, un avantage clair n’a pu être démontré. Les auteur·e·s de la grande méta-analyse soulignent toutefois qu’il existe peut-être encore trop peu de preuves pour cette association fréquemment utilisée et théoriquement plausible.
L' association du bupropion avec des substances agonistes partielles sur le récepteur dopaminergique D2 (par exemple l’aripiprazole) n’est théoriquement pertinente que de manière limitée, car l’augmentation de la disponibilité synaptique de la dopamine pourrait entraîner des effets antagonistes de l’aripiprazole sur le récepteur D2. Des effets similaires peuvent également apparaître avec l' association de stimulants et d’agonistes partiels du D2. De plus, il faut tenir compte du fait que le bupropion est un inhibiteur marqué du cytochrome CYP2D6, ce qui a conduit à une augmentation jusqu’à 5 fois de la concentration plasmatique de l’aripiprazole dans des modèles animaux (Ciocotișan et al., 2024).
Les associations de bupropion avec des stimulants, qui ont généralement des cibles pharmacologiques fortement chevauchantes (dopaminergiques, noradrénergiques), sont associées à des risques nettement augmentés : un risque augmenté de convulsions a été décrit (Wigal, 2009). De plus, dans ce contexte il faut également tenir compte de l’inhibition du CYP2D6 par le bupropion qui peut entraîner une augmentation des taux sériques d’atomoxétine et d’amphétamines.
Associations avec des antidépresseurs tricycliques
Dans des études plus anciennes, des associations d’ISRS avec des antidépresseurs tricycliques (ATC) ont été examinées. Du point de vue pharmacologique, ces associations dépendent du profil réceptoriel du tricyclique:
• La nortriptyline (malheureusement plus disponible en Suisse) a un effet inhibiteur de la recapture plus marqué sur la noradrénaline que sur la sérotonine (environ 10:1), ce qui soutiendrait pharmacologiquement une association avec un ISRS.
• De même, l’amitriptyline a un effet plus noradrénergique que sérotoninergique.
• La clomipramine, en revanche, est un inhibiteur très puissant du transporteur de la sérotonine. Ainsi, d’un point de vue théorique, une association avec un ISRS n’apporte pas de valeur ajoutée.
En plus de ces effets monoaminergiques, les ATC ont encore d’autres effets larges, associés à la fois à leur action et à leurs effets indésirables :
• Effets antagonistes sur le récepteur muscarinique de l’acétylcholine.
• Effets antagonistes sur le récepteur H1 de l’histamine (en particulier avec l’amitriptyline et la doxépine, plutôt considérés comme un effet souhaité).
• Effet antagoniste sur le récepteur 5-HT2A (et d’autres récepteurs
sérotoninergiques, en particulier avec l’amitriptyline et la clomipramine, effet antidépresseur et favorisant le sommeil)
Risque spécifique de syndrome sérotoninergique
Les associations d’ISRS et de la plupart des ATC (clomipramine !) avec des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ne doivent en aucun cas être réalisées, car le risque de syndrome sérotoninergique est massivement accru. De plus, les associations (même involontaires) d’ISRS, d’IRSN et d’IMAO avec des opioïdes à composante sérotoninergique sont associées à un risque modéré à élevé de syndrome sérotoninergique (en particulier avec le tramadol et le fentanyl, Blyzniuk et al., 2026).
D’un point de vue pharmacologique, il est également souvent mis en garde contre les associations de substances à action sérotoninergique avec le traitement aigu des crises de migraine par des triptans. Cependant, dans la réalité clinique, le risque documenté est faible (généralement issu de rapports de cas), surtout lorsque l’on prend en compte la fréquence de ces associations dans la pratique clinique (Orlova et al., 2018). Ainsi, les sociétés savantes remettent désormais en question la légitimité d’une telle mise en garde (Evans et al., 2010).
Association avec le lithium
Le lithium est l’un des médicaments les plus étudiés en psychiatrie. Il a démontré son efficacité dans la prévention des rechutes, comme stratégie de potentialisation (augmentation thérapeutique) dans les dépressions bipolaires et unipolaires, ainsi que dans la prévention du risque suicidaire (Post et al. 2025). Les recommandations thérapeutiques et les recommandations nationales et internationales actuelles préconisent clairement le lithium comme traitement de potentialisation (Hättenschwiler et al. 2025) dans le cadre d’un traitement antidépresseur – indépendamment de la classe de ce dernier – et pour la prévention des récidives (Hättenschwiler et al. 2026).
Bien que des cas isolés de syndrome sérotoninergique aient été documentés lors de l’administration concomitante de venlafaxine et de lithium (que ce soit en potentialisation ou en prévention des rechutes), les revues systématiques portant sur l’association d’ISRS ou d’IRSN avec le lithium à doses thérapeutiques ne mettent en évidence aucun danger potentiellement mortel (Hawley et al. 2000, Gillman 2007). De plus, les bases de données de pharmacovigilance ne montre pas de risque augmenté de syndrome sérotoninergique sous lithium (Xu et al. 2026). Ainsi, dans l’évaluation bénéfice-risque, l’efficacité démontrée l’emporte clairement sur les risques rapportés dans des cas isolés.
Nouvelles évolutions
Au cours de l’année écoulée, plusieurs publications ont examiné le pramipexole, un agoniste des récepteurs dopaminergiques D1, comme augmentation dans le traitement des dépressions unipolaires et bipolaires. Plusieurs études ont montré des effets positifs, en particulier dans le domaine de l’anhédonie (Ventorp et al. 2026, Browning et al. 2025, Laszewska et al. 2025, McAllister-Williams et al. 2025). Aucune interaction n’est à attendre avec les antidépresseurs et les médicaments stabilisateurs de l’humeur. Il faut cependant veiller à ce que le pramipexole soit introduit lentement, car sinon les effets indésirables typiques peuvent apparaître et entraîner des arrêts de traitements (nausées, vomissements, maux de tête, fatigue/sédation). De plus, il faut surveiller les comportements impulsifs et les évolutions (hypo)maniaques, qui peuvent survenir plus fréquemment sous pramipexole (McAllister-Williams et al. 2025).
Résumé: Les associations de différents antidépresseurs et d’autres médicaments utiliser comme potentialisateurs (augmentation) doivent d’une part être pharmacologiquement pertinentes et d’autre part sûres en termes d’effets indésirables et d’interactions. Elles peuvent alors offrir un bénéfice supplémentaire à un risque acceptable.
Auteur: Prf Dr méd. Annette Brühl, médecin-cheffe du Centre des troubles affectifs, du stress et du sommeil (ZASS) et du Centre de psychiatrie de l’âge avancé aux Cliniques psychiatriques de Bâle (UPK)
Sources:
Combining Antidepressants vs Antidepressant Monotherapy for Treatment of Patients With Acute Depression: A Systematic Review and Meta-analysis. Henssler J, Alexander D, Schwarzer G, Bschor T, Baethge C. JAMA Psychiatry. 2022;79(4):300-312. doi:10.1001/jamapsychiatry.2021.4313.
Mikkelsen, N., Damkier, P., & Pedersen, S. A. (2023). Serotonin syndrome-A focused review. Basic & clinical pharmacology & toxicology, 133(2), 124–129. https://doi.org/10.1111/bcpt.13912
Ciocotișan, I.-M., Muntean, D., & Vlase, L. (2024). Bupropion Increased More than Five Times the Systemic Exposure to Aripiprazole: An In Vivo Study in Wistar albino Rats. Metabolites, 14. https://doi.org/10.3390/metabo14110588
Orlova, Y. Y., Rizzoli, P., & Loder, E. (2018). Association of Coprescription of Triptan Antimigraine Drugs and Selective Serotonin Reuptake Inhibitor or Selective Norepinephrine Reuptake Inhibitor Antidepressants With Serotonin Syndrome. JAMA Neurology, 75, 566–572. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2017.5144
Evans, R., Tepper, S., Shapiro, R., Sun-Edelstein, C., & Tietjen, G. (2010). The FDA Alert on Serotonin Syndrome With Use of Triptans Combined With Selective Serotonin Reuptake Inhibitors or Selective Serotonin‐Norepinephrine Reuptake Inhibitors: American Headache Society Position Paper. Headache: The Journal of Head and Face Pain, 50. https://doi.org/10.1111/j.1526-4610.2010.01691.x
Hawley, C., Loughlin, P., Quick, S., Gale, T. M., Sivakumaran, T., Hayes, J., & McPhee, S. (2000). Efficacy, safety and tolerability of combined administration of lithium and selective serotonin reuptake inhibitors: a review of the current evidence. Hertfordshire Neuroscience Research Group.. International clinical psychopharmacology, 15 4, 197-206 . https://doi.org/10.1097/00004850-200015040-00002
Gillman, P. K. (2007). Venlafaxine–lithium toxicity: suitability for use in the elderly. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 32. https://doi.org/10.1111/j.1365-2710.2007.00830.x
Xu, S., Song, Z., Wang, D., Li, Y., Wang, E., Bai, J., & Wang, X.-L. (2026). Detection of clinically significant drug-drug interactions in serotonin syndrome: a multisource real-world data and pharmacovigilance study. Therapeutic Advances in Drug Safety, 17. https://doi.org/10.1177/20420986261456115
Wigal, S. (2009). Efficacy and Safety Limitations of Attention-Deficit Hyperactivity Disorder Pharmacotherapy in Children and Adults. CNS Drugs, 23, 21-31. https://doi.org/10.2165/00023210-200923000-00004
Hättenschwiler J, Brühl A, Hatzinger M, Holsboer-Trachsler E, Hemmeter UM, Rennhard S, Bachmann R, Bondolfi G, Preisig M, Seifritz E (2025). Die Behandlung der unipolaren depressiven Störungen: Update 2025 Teil 1 - Die Akutbehandlung depressiver Episoden.
Hättenschwiler J, Brühl A, Hatzinger M, Holsboer-Trachsler E, Hemmeter UM, Rennhard S, Bachmann R, Bondolfi G, Preisig M, Seifritz E (2026). Die Behandlung der unipolaren depressiven Störungen: Update 2025 Teil 2 - Erhaltungstherapie und Rezidivprophylaxe unipolarer depressiver Störungen.
Blyzniuk, B., Danukalo, M., Gastaldon, C., Barbui, C., Toto, S., Raschi, E., Seifritz, E., Kuzo, N., & Schoretsanitis, G. (2026). Precipitants and clinical features of serotonin syndrome: a systematic review with patient-level analysis of published case reports and series. European Journal of Clinical Pharmacology, 82. https://doi.org/10.1007/s00228-026-04118-3
Ventorp F, Asp M, Olsson S, Lindahl J, Möller S, Svensson M, Ängeby F, Pravdinske A, Tjernberg J, Schrey S, Ståhl D, Magnusson V, Eliasson E, Agelii-Weber A, Stålhammar E, van Westen D, Deierborg T, Månsson KNT, Pizzagalli DA, Hammar Å, Tornberg ÅB, Björkstrand J, Lindqvist D. Efficacy and target engagement of dopamine agonist pramipexole for anhedonic depression: a randomized placebo-controlled trial. Nat Med. 2026 Jul;32(7):2570-2578. https://doi.org/10.1038/s41591-026-04465-9. Epub 2026 Jun 12.
Łaszewska A, Helter T, Baldwin A, Cleare AJ, Cowen PJ, Evans J, Huys QJM, Kurkar M, Lewis AC, Nixon N, Rastogi A, Watson S, Geddes JR, Browning M, Simon J. Cost-effectiveness of pramipexole augmentation for acute phase and maintenance therapy of treatment-resistant depression compared to placebo augmentation: economic evaluation of the PAX-D randomised controlled trial. Lancet Reg Health Eur. 2025 Nov 17;61:101533. https://doi.org/10.1016/j.lanepe.2025.101533.
Browning M, Cowen PJ, Galal U, Baldwin A, Cleare AJ, Evans J, Huys QJM, Kessler D, Kurkar M, Nixon N, Rastogi A, Watson S, Yu LM, Mort S, Simon J, Laszewska A, Lewis AC, Roberts SM, Fiske V, Frending LM, Money C, Godlewska BR, Ryland HT, Halahakoon DC, Wright LA, Salas B, Peddada A, Wahba M, Taylor KS, Kerr-Gaffney J, Swiffen D, Zangani C, Smith KA, Harmer CJ, Geddes JR; PAX-D study group. Pramipexole augmentation for the acute phase of treatment-resistant, unipolar depression: a placebo-controlled, double-blind, randomised trial in the UK. Lancet Psychiatry. 2025 Aug;12(8):579-589. doi: https://doi.org/10.1016/S2215-0366(25)00194-4. Epub 2025 Jun 29. Erratum in: Lancet Psychiatry. 2025 Sep;12(9):e17. doi: 10.1016/S2215-0366(25)00235-4. PMID: 40602411.
McAllister-Williams RH, Goudie N, Azim L, Bartle V, Berger M, Butcher C, Chadwick T, Clare E, Courtney P, Dixon L, Duffelen N, Fouweather T, Gann W, Geddes J, Gupta S, Hall B, Helter T, Hindmarch P, Holstein EM, Lawrence W, Mawson P, McKinnon I, Milne A, Molloy A, Moore A, Morriss R, Nakulan A, Simon J, Smith D, Stokes-Crossley B, Stokes PR, Swain A, Taiwo A, Walmsley Z, Weetman C, Young AH, Watson S. A randomised double-blind, placebo-controlled trial of pramipexole in addition to mood stabilisers for patients with treatment-resistant bipolar depression (the PAX-BD study). J Psychopharmacol. 2025 Feb;39(2):106-120. doi: https://doi.org/10.1177/02698811241309622.